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匹伐他汀钙片说明书.pdf

【核准日期】20081104

【修改日期】20120605

                     20140804

匹伐他汀钙片说明书

请仔细阅读说明书并在医师指导下使用

【药品名称】

通用名称:匹伐他汀钙片

英文名称:Pitavastatin Calcium Tablets

汉语拼音:Pifatatinggai Pian

【成份】

本品活性成份为匹伐他汀钙,其化学名称为 (+)-{(3R,5S,6E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3–喹啉基]-3,5-二羟基-6-庚酸}单钙盐。

化学结构式:

http://114.255.31.150/webpic/W0201410/W020141017/W020141017419173487930.jpg

分子式:C50H46Ca F2N2O8

分子量:880.98

【性状】

本品为白色薄膜衣片,除去薄膜衣后显白色或类白色。

【适应症】

高胆固醇血症、家族性高胆固醇血症。

注意事项:

1用前必须进行充分检查,确认患有高胆固醇血症、家族性高胆固醇血症后再考虑使用本品。

2由于对家族性高胆固醇血症中纯合体没有使用经验,所以在治疗上只有判定为不得不使用的情况,才考虑作为LDL-血液成分部分清除等非药物疗法的辅助治疗而考虑使用本品。

【规格】

11mg    22mg

【用法用量】

通常,成人一日1次,晚饭后口服匹伐他汀钙12mg

按照年龄和治疗反应适当增减剂量,在LDL胆固醇降低不充分的情况下可以增量,每日最大给药量为4mg

注意事项:

1、肝病患者给药时,初始给药量为每日1mg,最大给药量为每日2mg。(参照【注意事项】中慎重给药、【药代动力学】)

2、由于随着匹伐他汀钙给药量(血药浓度)的增加,会有横纹肌溶解症有关的不良事件发生,因此增量至4mg时,要充分注意CKCPK)升高、肌红蛋白尿、肌肉痛及无力感等横纹肌溶解症前期症状。(国外临床试验中8mg以上的给药由于横纹肌溶解症及相关不良事件的发生而终止。)

【不良反应】

匹伐他汀钙片在国外(日本)批准上市前进行的临床试验,886例患者中有197例(22.2%)出现了不良反应。自(他)觉症状的不良反应50例(5.6%),主要症状包括腹痛、药疹、倦怠感、麻木、瘙痒等。临床检查值异常有167例(18.8%),主要是γ-GTP升高、CKCPK)升高、血清ALTGPT)、血清ASTGOT)升高等。

日本上市后的安全性监测中20002例中有1210例(6.0%)出现了不良反应(第5次安全性定期报告)。

1严重不良反应

1)横纹肌溶解症(发生率不明):可能会出现以肌肉痛、乏力感、CKCPK)升高、血及尿中的肌球蛋白升高为特征的横纹肌溶解症。伴随横纹肌溶解症的发生,可能会出现急性肾功能衰竭等严重的肾功能障碍,出现这种情况时,应停止给药。

2)肌病(发生率不明):可能会出现肌病,所以如出现广泛的肌肉痛、肌肉压痛或明显CKCPK)升高时须停止给药。

3)肝功能障碍、黄疸:可能会出现伴随ALTGPT)、ASTGOT)显著升高的肝功能障碍、黄疸,所以应定期进行肝功能检查,发现异常应停止给药,进行妥善处理。

4)血小板减少(发生率不明):可能会出现血小板减少,所以应注意进行血液检查,发现异常应停止给药,进行妥善处理。

2其他不良反应(日本资料)

 

0.1%2.0%

不到0.1%

发生率

不明

过敏症注(1

出疹、瘙痒

荨麻疹

红斑

消化系统

嗳气、恶心、胃不快感、腹泻

口渴、消化不良、腹痛、腹胀、便秘、口内炎、呕吐、食欲不振、舌炎

 

肝脏注(2

AST(GOT)升高、ALT(GPT)升高、γ-GTP升高、AL-P升高、LDH升高

胆红素升高、胆碱酯酶升高

 

肾脏

 

尿频、BUN升高、血清肌酐上升

 

肌肉注(3

CK(CPK)升高、肌肉痛、乏力感

肌肉痉挛

 

精神神经系统

头痛、头重感、麻木、眩晕

僵硬感、困倦、失眠

 

血液

贫血

血小板减少、粒细胞减少、白细胞减少、嗜酸细胞增多、白细胞增多、球蛋白上升、血清抗球蛋白试验阳性化

 

内分泌

睾酮降低

醛固酮降低、醛固酮升高、ACTH升高、皮质醇升高

 

其他

倦怠感、抗核抗体阳性化

心悸、疲劳感、皮肤疼痛、潮热、关节痛、浮肿、视物模糊、视觉闪烁、耳闭塞感、尿潜血、尿酸值上升、血清K上升、血清P上升、味觉异常

 

注(1)此时应停止给药。

注(2)进行充分的观察、出现异常情况应作停止给药等妥善处理。

注(3)有可能出现横纹肌溶解症的前期症状,所以应充分观察,必要时停止给药。

发生频率根据日本批准时及安全性监测的合计计算出来。

上市后经验:他汀类药品的国外上市后监测中有罕见的认知障碍的报道,表现为记忆力丧失、记忆力下降、思维混乱等,多为非严重、可逆性反应,一般停药后即可恢复。

【禁忌】

1下列患者禁止给药

1)对本品成分有既往过敏史的患者。

2)重症肝病患者或胆道闭塞的患者(这些患者服用本药可能导致血药浓度升高,不良反应发生频率增高,并有使肝功能进一步恶化的可能。)。(参照【药代动力学】)

3)正服用环孢菌素的患者(可能导致血药浓度升高,不良反应发生频率增高。可能发生横纹肌溶解症等严重的不良反应)。(参照【药物相互作用】、【药代动力学】)

4)孕妇及可能妊娠的妇女和哺乳期妇女。(参照【孕妇及哺乳期妇女用药】)

2以下患者原则上禁止给药,但如有必要可慎重给药

肾功能相关的临床检查值异常的患者,只限于判断本药与贝特类药物在临床上不得不合并用药的情况(易引起横纹肌溶解症)。(参照【药物相互作用】)

【注意事项】

1慎重给药(以下患者需慎重给药)

1)肝病患者或有既往史的患者、酒精中毒者(本药物主要分布和作用于肝脏,有使肝功能进一步恶化的可能。另外,对酒精中毒者,有易出现横纹肌溶解症的报告。)。

2)肾病患者或有既往史的患者(横纹肌溶解症的报告病例大多是有肾功能障碍的患者,另外发现伴随横纹肌溶解症可以发生急剧的肾功能恶化。)。

3)正在服用贝特类药物(苯扎贝特等),烟酸的患者(易出现横纹肌溶解症)。(参照【药物相互作用】项)

4)甲状腺机能低下症患者、遗传性肌疾病(肌营养障碍等)或有家族史患者、药物性肌障碍的既往史患者(有易出现横纹肌溶解症的报告)。

5)老年患者(参照【老年用药】)。

2重要的基本注意事项

在使用本药的情况下以下几点要充分注意。

1)使用本药前,首先采用治疗高脂血症的基本疗法――食物疗法,以及减少如高血压、吸烟等引起缺血性心脏病的危险因素和进一步运动疗法。

2)从服药开始到12周之间至少要检查肝功能1次,以后定期(如半年1次)检查。

3)服药过程中要定期检查血中脂质值,如发现对治疗无反应时应停止给药。

3使用注意事项

交付患者本品时,指导患者将药片从双铝泡罩包装中取出后服用。(有由于误服双铝泡罩包装板,硬角刺入食道粘膜,引起穿孔,并发纵隔炎等严重合并症的报告。)

4其他注意事项

狗的经口给药试验(3mg/kg/日以上3个月,1mg/kg/日以上12个月)发现有白内障的发生。但其他动物(大鼠、猴子)未见类似情况发生。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

1孕妇或可能妊娠的妇女禁止给药。〔关于妊娠中给药安全性还未得到证实。动物实验(大鼠)的围产期和哺乳期给药试验(1mg/kg以上)中,雌性动物在分娩前后出现死亡。另外在兔的器官形成期给药试验(0.3mg/kg以上)中也发现雌性动物的死亡。给予大鼠大量的其他HMG-CoA还原酶抑制剂时有出现胎儿骨骼畸形的报告。还有人类在妊娠3个月内服用了其他的HMG-CoA还原酶抑制剂后出现了胎儿先天性畸形的报告。〕

2哺乳期禁止给药。〔动物试验(大鼠)发现会向乳汁转移。〕

【儿童用药】

儿童用药的安全性尚未得到证实(没有使用经验)。

【老年用药】

一般的高龄患者都生理功能下降,如发现不良反应则应注意减量使用。(有易出现横纹肌溶解症的报告)

【药物相互作用】

匹伐他汀的主要代谢途径为经过肝脏葡萄糖苷酸转移酶(UGTs)糖酯化作用形成匹伐他汀内酯。

本制剂几乎不被肝的药物代谢酶P450CYP)代谢(CYP2C9有很少的代谢)。

与他汀类可能产生相互作用的药物包括:HIV蛋白酶抑制剂(如洛匹那韦、达芦那韦、利托那韦)、唑类抗真菌药(如伊曲康唑、酮康唑)、大环内酯类抗感染药(如红霉素、克拉霉素、泰利霉素)、贝特类调脂药(如吉非贝特、苯扎贝特)、烟酸、奈法唑酮、环孢素、胺碘酮、地尔硫卓、夫地西酸等。

匹伐他汀与HIV蛋白酶抑制剂(如洛匹那韦、达芦那韦、利托那韦)合用时,无剂量限值。

1、合并用药禁忌(不要合并使用)

药物名称

临床症状·处理方法

机制·危险因素

环孢(菌)素

易出现伴随急剧的肾功能恶化的横纹肌溶解症等严重不良事件。

由于环孢素使本药的血药浓度上升。(Cmax 6.6倍,AUC 4.6倍)

2、原则合并用药禁忌(原则上不合并使用)

肾功能检查值异常的患者,原则上是不能合并用药的,只有在临床上判断为不得不使用的情况下才可以慎重合并使用。

药物名称

临床症状·处理方法

机制·危险因素

贝特类药物

苯扎贝特等

易出现伴随急剧肾功能恶化的横纹肌溶解症。如果发现有自觉症状(肌肉痛、乏力感)、CKCPK)升高、血和尿中的肌球蛋白升高以及血清肌酐升高等肾功能恶化的情况,应立刻停止使用本药。

危险因素:出现与肾功能相关的临床检验值的异常。

3、合并用药注意事项(合并用药时须注意的事项)

药物名称

临床症状·处理方法

机制·危险因素

贝特类药物

苯扎贝特等

易出现伴随急剧肾功能恶化的横纹肌溶解症。如果发现有自觉症状(肌肉痛、乏力感)、CKCPK)升高、血及尿中的肌球蛋白升高以及血清肌酐升高等肾功能恶化的情况,应立刻停止使用本药。

与有无肾功能障碍无关,两种药物都有引起横纹肌溶解症的报告。

烟酸

危险因素:有肾病的情况。

考来西胺

因有使本药的血药浓度降低的可能性,故服用考来西胺后需间隔充分时间后再服用本药。

同时给药可能会降低本药的吸收。

【药物过量】

药物过量尚无特殊治疗措施。一旦出现药物过量,应根据需要采取对症治疗及支持性治疗措施。由于大量匹伐他汀与血浆蛋白结合,血液透析不能明显加速匹伐他汀的清除。

【药理毒理】

匹伐他汀钙是通过拮抗性抑制合成胆固醇途径所必须的限速酶-HMG-CoA 还原酶,从而阻止肝脏内胆固醇的合成。其结果促进了肝脏内的LDL受体表达,使从血中到肝脏的LDL摄取增加,因此血浆总胆固醇下降。另外,由于肝脏内持续的胆固醇合成障碍,也导致了向血液中分泌的VLDL减少,从而血浆中的甘油三酯下降。

1HMG-CoA 还原酶的抑制作用

匹伐他汀钙在利用大鼠的肝微粒体的试验中,对HMG-CoA 还原酶具有拮抗性的阻断作用,阻断作用的IC50值为6.8nM(体外试验)。

2、胆固醇的合成抑制作用

匹伐他汀钙在利用人肝癌由来细胞(HepG2)的试验中,在一定浓度下对于胆固醇合成有抑制作用(体外试验)。

另外,经口给药的肝脏抑制胆固醇的合成作用是有选择性的(大鼠)。

3、降血脂作用

口服匹伐他汀钙可显著降低血浆中的总胆固醇和甘油三酯(狗 、豚鼠)。

4、抑制脂质蓄积和内膜肥厚的作用

匹伐他汀钙可以抑制载有氧化的LDL巨嗜细胞(小鼠单球由来株细胞)内胆甾醇酯的蓄积(体外试验)。另外,经口服给药对于颈动脉磨损的模型也有明显的抑制内膜肥厚的作用(兔子)。

5、作用机制

1LDL受体表达的促进作用

匹伐他汀钙对于HepG2细胞的LDL受体mRNA的表达起促进作用,增加LDL的结合量,摄取量,ApoB的分解量(体外试验)。另外,口服时,与用量正相关地促进LDL受体的表达(豚鼠)。

2VLDL分泌降低作用

口服匹伐他汀钙,可明显地降低VLDL-甘油三酯的分泌(豚鼠)。

【药代动力学】

1、国外健康成人的体内动态

1)单次口服给药的血药浓度

国外文献资料显示,日本健康成年男子各6名空腹单次口服匹伐他汀钙2mg4mg时,血浆中主要存在原形药物和其主要代谢产物内酯体。2mg给药后的原形药物的药代动力参数如下表所示。食物对于原形药物药代动力学的影响为:餐后单次给药和空腹单次给药相比,出现Tmax延迟和Cmax的下降,但餐前和餐后给药的AUC无明显差异。

 

Tmaxh

Cmaxng/mL

AUC(ng·h/mL)

空腹

0.8

26.1

58.8

餐后

1.8

16.8

54.3

http://114.255.31.150/webpic/W0201410/W020141017/W020141017419173481243.jpg

2)重复口服给药的血药浓度

国外文献资料显示,日本6名健康成年男子早餐后每日一次口服匹伐他汀钙4mg,连续7日重复给药,药代动力学参数如下表所示,重复给药引起的变动很小,T1/2 约为11小时。

 

Tmaxh

Cmaxng/mL

Cminng/mL

AUC(ng·h/mL)

T1/2h

给药第一天

1.7

55.6

1.4

174

10.5

给药第七天

1.1

59.5

2.2

221

11.6

另外,高龄者6名与非高龄者5名每日一次连续5天口服匹伐他汀钙2mg时,两组的药代参数无明显差异。

3)与环孢素合并用药时的血药浓度(国外数据)

6名健康成年男子11次连续6天口服匹伐他汀钙2mg,第6天匹伐他汀钙给药前1小时,单次口服给药环孢素2mg/kg,血浆中浓度AUC增加到4.6倍,Cmax增加到6.6倍。

4)与贝特类药物合并用药时的血药浓度(国外数据,非日本人)

24名健康成人11次连续6天口服匹伐他汀钙4mg,从第8天开始与非诺贝特和吉非罗齐合并用药7天,血浆中浓度(AUC)非诺贝特增加到1.2倍,吉非罗齐增加到1.4倍。

2、国内健康成人的体内动态

1)单次口服给药的血药浓度

中国健康成人的药代动力学研究显示,本品1mg2mg4mg单次空腹口服后(n=10)吸收迅速,吸收程度随剂量增加而成比例增加(在14mg剂量范围内符合线性药代动力学特征)。

餐后单次给药和空腹单次给药相比(n=10),出现Tmax延迟和Cmax下降,但空腹和餐后给药的AUC无明显差异。

与日本人药代动力学参数相比,本品的TmaxCmax无明显差异,AUC较高。食物对药代动力学的影响与国外(日本)文献报道一致。

2)重复口服给药的血药浓度

中国健康成人的药代动力学研究显示,本品2mg一日一次早餐后服用(n=10),连续7天,药代动力学无明显改变,未见药物蓄积现象。

3、肝功能障碍者的体内动态(国外资料)

1)肝硬化患者(非日本人数据)

肝硬化患者12名和健康成人6名单次口服匹伐他汀钙2mg时,血浆中浓度与健康成人相比,Child-Pugh grade A 患者的Cmax为健康成人的1.3倍,AUC1.6倍,Child-Pugh grade B患者的Cmax为健康成人的2.7倍,AUC3.9倍。

2)脂肪肝

肝功能障碍者(脂肪肝)6名与肝功能正常者611次连续7天口服匹伐他汀钙2mg,对药物动态的影响很小。

4、尿中排泄(国外数据)

健康成年男性各6名分别单次口服匹伐他汀钙2mg4mg,尿中的药物排泄率很低,原形药物不到0.6%,内酯体不到1.3%,总计不到2%。

健康成年男性6名连续7天每日一次口服匹伐他汀钙4mg,尿中原形药物和内酯体的排泄率从第1次给药到第7天给药没有增加,并随着停止给药而迅速减少。

5、代谢

匹伐他汀钙在体内通过环化为内酯体,侧链的β氧化,喹啉环的羟基化和葡萄糖醛酸或氨基乙磺酸内聚化等方法进行代谢,主要通过粪便排泄(大鼠,狗)。

在人体内,发现血中有原形药物和其主要代谢产物内酯体,其他代谢产物如丙酸的衍生物,8-羟基化体只发现极少量的存在。同样尿中也只发现极少量的原形药物,内酯体、脱氢内酯体、8-羟基化体和它们的内聚体。

6、药物代谢酶

匹伐他汀钙在采用人肝微粒体的代谢试验中,只有很少被代谢,主要由CYP2C9产生8位羟基体(体外试验)。

在对于CYPF分子种类的模型基质的抑制试验中,CYP2C9的基质甲苯磺丁脲,CYP3A4的基质睾酮的代谢没有影响(体外试验)。

7、血浆蛋白结合率

匹伐他汀钙血浆蛋白结合率很高,在人血浆及4%人血清白蛋白中的结合率为99.599.6%,在0.06%α1 酸性糖蛋白中的结合率为94.3%~94.9%(体外试验)。

【贮藏】

遮光,密封保存。

【包装】

双铝泡罩包装,每盒7片。

【有效期】

24个月

【执行标准】

YBH13162008

【批准文号】

1mg:国药准字H20080736     2mg:国药准字H20080737

【生产企业】

企业名称:狗万体育2.0

生产地址:北京市朝阳区双桥东路2

邮政编码:100121

联系电话:010-85399188

传真号码:010-85390635

       址:www.sageamelia.com.cn

 

 

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